發現幽門螺旋桿菌的故事

朱真一

St. Louis 大學醫學院及Glennon大主教兒童醫院小兒科

前言

胃潰瘍世界各地包括台灣都非常普遍，是健康的大問題，人為什麼會有胃潰瘍？從前眾議紛紜，最近廿年才確定是由幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）引起。可是廿幾年前，當有人提出很好的證據，胃潰瘍可能是由細菌引起的學說時，胃腸科專家們都不相信，但是發現者鍥而不捨地追求才使人確定，發現此學說的故事很值得討論，這故事也可使大家對此疾病更了解。

因為胃有強酸，一般細菌不能生存，為何此菌可生存且引起潰瘍？更是生物學研究上非常有興趣的題材。早期文獻也早有人在死後解剖時發現潰瘍有細菌，而且也有人發現細菌量跟發炎程度有關，但是沒人可以在體外的實驗室培養細菌出來，大家只好認為大概是死後的污染，沒人再去追求，尤其1954年E. Palmer檢查一千個以上的胃潰瘍標本，他沒發現細菌，細菌引起胃潰瘍再也沒人提。

大家認為胃潰瘍不是細菌引起，過度的胃酸是病因變成金科玉律，再加上1960-70年代由精神緊張可引起病的學說盛行，胃潰瘍在城市盛行而鄉村稀少，大多數的人，認定因為緊張使胃酸分泌過多，一種精神引起身體變化（psychosomatic）的疾病。主要用食物及行為改變來治療。減少胃酸的二種藥Cimetine及Ranitidine（商標Tagamet及Zantac，中文「泰胃美」及「善胃得」）的確有效，更加強這種學說的理論。這兩種藥變成全世界賣得最多的藥之二。

細菌引起胃潰瘍說的開始

1979年在澳大利亞西部的病理學家Dr. J. Robin Warren，檢查胃潰瘍的生體標本(biopsy)，發現有很多的螺旋桿狀細菌，以後幾年又一再發現同樣的細菌在一半的胃潰瘍生體標本中。當他跟醫院的胃腸科專家講，沒人相信他，對此發現很冷淡，甚至想他是瘋人說痴話，沒人理他。

其實早幾年，1975年也有位Dr. Steer發現胃炎或胃潰瘍處有細菌，他還用電子顯微鏡找到螺旋形狀的細菌，甚至發現胃潰瘍內的白血球會吞噬此細菌。他認為這應不是細菌的污染，一定跟胃潰瘍有關不然細菌不會在白血球內，他甚至也去培養細菌，但是沒成功。

1981秋29歲的住院醫師Dr. Barry Marshall輪到胃腸科受訓，也許因為尚未有胃腸科專科訓練，比較不會有先入為主的觀念，顯然他比較開通。他說服Dr. Warren讓他先在臨床上用看看，他自己有一個病人因有胃炎及胃潰瘍的病情，他用抗生素的四環素（Tetracycline）治療二星期而有很好的效果，所以對此細菌引起胃潰瘍學說認為值得再進一步研究。

年輕醫師的執著

他們認為應該去培養此細菌。因為外表類似叫Campylobacter菌，Dr. Marshall就以此菌相同的條件來培養。一般Campylobacter菌48小時內皿會長出菌落，平常一過48小時未長就丟棄培養盤。經過一年一再地失敗了34次後，到1982年4月他有點喪志，剛好那時候復活節有連週末長達4天的休假，他把細菌培養皿放到保溫箱，暫且不管而去度假，完全不是有意要用長時間培養看看的想法。4天回來後，發現培養皿內有些細菌成長，放在顯微鏡一看，就是在生體檢驗中看到那種螺旋桿狀菌，原來這細菌需5-7天才會長。他以後系統化地研究，培養了一共一百多個從胃鏡得到的生體標本，發現此桿菌跟胃或十二指腸潰瘍的確有關。

下一步試驗，找藥可殺死培養皿內的桿菌。想起也是螺旋桿狀菌的梅毒菌用鉍（Bismuth）可殺死，果然鉍可殺死實驗室培養盤該菌。他也用含有鉍的藥Pepto-Bismol(此藥在歐美澳很普遍，有人翻成「碱式水楊酸鉍」)在臨床上使用到胃潰瘍的病人，也發現有效，可是該藥一停後，胃潰瘍又復發。他很仔細地觀察，願花時間來詳查，不能只講是誤打誤撞。他發現一位病人用鉍治療有效後，胃潰瘍並沒復發，原來這位病人用鉍治療期間，因齒齦發炎，同時吃抗生素，所以以後有了兩類藥一起並用來治療胃潰瘍的想法。

年輕醫師向權威挑戰

此故事更有意義的是Dr. Marshall的擇善固執，敢向權威挑戰的精神。當1983年初有初步結果後，他向澳洲胃腸科協會年會提出論文時，67篇中59篇被接受可以在年會中發表，但他這劃時代論文卻未被接受，顯然有地位的權威們，認為他的論文不符合當時的學說，因為跟權威專家們的想法不同，他們不能接受新觀念，拒絕論文在年會中報告。

幸而1983年9月在比利時開一國際傳染病協會的Compylobacter菌的研討會，他提出論文被接受而出席報告，得到了些回響。顯然他的報告說服了一些人，有些去參加該會議的人，回去工作的單位後，也去培養此細菌。會後Drs. Warren及Marshall他們兩人分別提出論文，在英國最有影響力的醫學雜誌Lancet發表，這兩份簡單的報告只有1,2頁而已。Dr. Warren特別在論文中指出，以前大家會在病理檢查時，忽略這細菌，因為一般的染色法看不清楚，若用銀染色法就很明顯。可是不少胃腸科專家仍懷疑他們的學說，認為證據仍不充分。

為符合Koch四定律，以身嘗試。

醫學上要證明細菌致病說必須符合下列的定律，第一在疾病處能找到細菌，第二從此病處可以在体外，在實驗室培養出純種細菌，第三這種體外實驗室培養出來的細菌必須能使動物引起一樣的病，第四細菌在動物的疾病處找到該細菌，一般稱為Koch四定律。

Dr. Marshall先用動物來試驗但沒成功，所以要證明此菌可以引起疾病，他於1984年7月以自己來證明。先用胃鏡看他的胃的確沒疾病，而胃鏡得到的生體培養也無病菌，他飲下含細菌的培養液。果然不久有各種胃炎的病癥，10天後胃鏡檢查不但看到胃炎，並且生體檢驗時，顯微鏡下也有發炎的病變，生體內的細菌也培養出同樣的細菌。他14天後開始服用鉍及抗生素，胃恢復正常而無細菌。接著澳洲另一科學家Dr. Morris，喝下細菌做同樣的實驗，也有一樣的結果，但他引起的疾病更嚴重，用抗生素及鉍治療兩個月才好。Dr. Morris則沒那麼幸運，因為胃仍有些遺留下的病變，以後曾復發，間間斷斷治療，5年後才根除。

細菌說終於得到大家的認同

1985年以後由於上述的試驗，最有影響力的胃腸科教科書，認定以前的金科玉律的精神緊張說並無根據，改認為細菌引起胃炎，也因為胃潰瘍內看到同樣的細菌，大家也同意該細菌是胃潰瘍的病因。用上述含抗生素及鉍比只用減胃酸分泌的藥更有效而且可以根除。當然以後有更多更好的藥可用來治療，基本上仍是多種共用，其中有抗生素來殺菌。

生物學上的特性

以後對此菌更多人去研究，也知道其生物特性，本以為是Campylobacter菌的一種，後來證明不一樣而改稱為Helicobacter，以後都以H. pylori簡稱之（以後此文簡稱Hp菌）。此菌在生物學上也很有意義，細菌一端有不少鞭而菌體為螺旋桿狀，因此細菌能鑽過胃的黏液而到胃黏膜。以後又發現為何此菌能在強酸胃中生存的理由，原來菌可分泌尿酸酶(urease)，可把胃中的尿素分解成氨氣（Ammonia）及二氧化碳（CO₂），兩種都是鹼性物，可中和細菌附近的胃酸，保護Hp菌在強酸環境的胃中生存。

這Hp菌還會放出各種毒素使胃細胞損害。接著一連串的變化，如白血球侵入、激素及免疫學反應等等而產生組織變化而成胃炎，以後很可能因此產生胃潰瘍。上面Drs. Marshall及Morris的自我試驗並未證實Hp菌可引起胃潰瘍，因為沒符合Koch第四定律，他只證明可引起胃炎而已。因為胃潰瘍內有許多Hp菌，只間接地證明。不但胃潰瘍，世界衛生組織還認定胃潰瘍時間更長後，可以轉成淋巴瘤及胃癌，所以把Hp菌歸為第一級的致癌病原（Carcinogen）。

Hp菌就靠因胃組織發炎滲透出來的營養生存。科學家又發現，當發炎用鉍及減酸藥治療漸好後，細菌的營養環境就不好，Hp可以變成球狀蟄伏。沒治療或一段時間後，對細菌的環境變好時，細菌又可再恢復成桿狀，對胃產生發炎現象或潰瘍復發。上述第二個自體實驗的Dr. Morris的病史就是最好的證明。

流行病學

以後更多的研究及調查，發現有此Hp菌的人很多，世界各地方約20%-90%的人有此菌。一般較不發達的地方較高，像東非洲高達90%以上的人，而已發展地區的歐美的人約只30%，有此Hp菌感染。台灣50%以上的人有，年紀越大越多。但只少數人有此Hp菌者得胃潰瘍，更少人有胃癌。歐美地區中，社會經濟較差如在鄉村或偏遠地區的人較多有Hp菌，但有胃潰瘍的人反較少。不過在歐美的調查，有Hp菌的人仍比沒有此菌的人，更多人有胃癌（六倍之多）。

更有趣的是從古代木乃伊身體上也找到有Hp菌的存在，在口腔或腸內都有。Hp的基因也完全找出，基因有不少的差異，很可能因為這種差別，因此有些菌不會致病。流行病學上，有人認為工業未發展地區的小孩早早就由口而有Hp菌感染，而且早在胃內生存，這種人反較不會有胃潰瘍。也許此菌跟人共存幾十萬年，到了「文明」社會，因環境衛生的改良，Hp菌反不會在小時候到人體內生存，長大以後才感染反倒容易引起胃炎或胃潰瘍。

由故事可以瞭解到什麼

這個故事不但讓我們瞭解胃潰瘍的原因，以及為什麼要用多種藥來治療。這個全世界最普通疾病的病因最近二十年幾來才找出來，雖然故事中有些好像是誤打誤撞而發現，但有幾個讓人學習的地方。擇善固執的耐心、勇敢地向權威的金科玉律挑戰，自己有信心最先敢嘗試飲下此菌而致病以及治療。用人來當試驗的「動物」有時有必要，臨床研究本來就要以「人」當研究對象。Drs. Warren及Marshall於2006年得諾貝爾獎，他們的貢獻更獲肯定。

其他參考及圖解

有關胃潰瘍及幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）書及文章很多。因為書難找，這裡列出網路上可找到的中英文可參考有關的文章。網站上可找到的http://opa.faseb.org/pdf/pylori.pdf，內容豐富而且相當簡潔。Scientific American在1996(2): 274:104-107有篇Bacteria Behind Ulcers，但網站上的沒有圖解，圖片須看原雜誌。假如對歷史有興趣，尤其早期細菌學的歷史，在Digestion 1998(1):1-15有非常多的資料，而且文章內有很多的人物照片。Helicobacter Foundation(基金會) 有網站http://www.helico.com。雖歷史部份不多，但有不少本文沒講的病症、診斷、治療以及其他問題，這些文章網站都附有不少圖片及更多的參考文章。

關於Hp如何分泌酵素中和酸以及胃潰瘍的形成，在中文的維基百科在幽門螺旋桿菌項下有4張圖解，雖是日文，看圖可幫忙瞭解。其他有關的網站很多，大部分講臨床上的問題。本刊幾個月前(2007年8月27-31頁)由劉志銘及林肇堂寫的〈幽門螺旋桿菌的篩檢與治療〉很簡明也很容易瞭解，可補充本文沒談的臨床上的問題。